ACERVO EDUCACIONAL

 Estratégias DE OTIMIZAÇÃO DA PORÇÃO Fc DE ANTICORPOS TERAPÊUTICOS

---PARTE 1---

POSSÍVEIS INTERVENÇÕES CLÍNICAS DA PORÇÃO Fc DE ANTICORPOS

A partir do advento dos hibridomas (fusão de células B e células de mieloma) por Georges Köhler e Cesar Milstein (1975), os anticorpos monoclonais têm sido a lendária “bala magica” da ciência moderna, na qual poderia alvejar exclusivamente os males do organismo.

Existem inúmeras estratégias para trabalhar com anticorpos monoclonais. Desde aplicações rotineiras de laboratório (análises) até o emprego clinico para o tratamento de diversas patologias como artrites, câncer dentre outras.

No mercado existe uma vasta lista de monoclonais contra vários tipos de doença, aqui podemos destaca o Adalimumab, Infliximab, Trastuzumab, Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab e Bevacizumab.

Atualmente utilizam-se anticorpos monoclonais provenientes da tecnologia de DNA recombinante e técnica de Phage Display, proporcionando seu uso em humanos. Sendo os anticorpos monoclonais moléculas recombinantes, existe a grande possibilidade de reações imunogênicas após a administração repetida em pacientes, que acarretam além de reações adversas, a inibição da eficácia do medicamento, por isso ao decorrer dos anos diversas estratégias foram criadas para reduzir a imunogenicidade, como anticorpos quiméricos (porção Fc humano com a porção de ligação com o antígeno murino), humanizados (apenas as Regiões Determinadoras de Complementaridade-CDR murina) e anticorpos totalmente humanizados. Mesmo assim os anticorpos ainda precisam ser melhorados quanto sua eficácia.

Atualmente diversas pesquisas tem levantado esforços para otimizar a região Fc (porção que interage com Citotoxicidade celular dependente de anticorpo [ADCC], citotoxidade dependente de complementaridade [CDC] e com receptores Fc neonatal [FcRn]) e com isso elevar ainda mais a eficácia dos anticorpos terapêuticos. Receptores Fc gamma (FcγR) também são um alvo da porção Fc de anticorpos terapêuticos, pois se sabe que à ativação e desativação de células efetoras via FcγR é explorada em terapias para o câncer, doenças infecciosas e auto-imunes.     

Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e Citotoxidade dependente de complementaridade (CDC)

A Figura 1 esclarece de imediato as distinções entre o ADCC e CDC, mecanismos fundamentais do sistema imune.

O ADCC é formado por células (Células Natural killer, neutrófilos e eosinófilos) que possuem um receptor que interação com um anticorpo para fagocitar um corpo estranho. Enquanto que o mecanismo CDC emprega moléculas complementares que interagem com a porção Fc do anticorpo para iniciar o processo de lise celular. Estratégias para otimizar a porção Fc de anticorpos como o Rituximab (anti CD20) são mediadas para maximizar esta interação ADCC ou CDC. 

Figura 1- Retrata o emprego de um anticorpo anti-CD20 presente em células B. A porção Fc do anti-CD20 pode interagir com receptores de células Natural Killer (ADCC) resultando na morte da célula B, em contrapartida também é possível ocorrer a interação entre a porção Fc do anti-CD20 com um complemento de citotoxidade dependente (CDC) que resultará também na morte celular. Fonte: Jeffrey e Browning (2006).

Receptores Fc neonatal (FcRn)

Estes receptores desempenham um papel no salvamento de IgG através da sua ocorrência na via de endocitose em células endoteliais. Quando a IgG é internalizada por meio de pinocitose, receptores Fc se ligam a IgG e impedem sua degradação no ácido endossomal, reciclando-a para a superfície celular, libertando-a em pH básico no sangue, e assim impedindo de sofrer degradação lisossomal (Fig 2.). Este mecanismo pode proporcionar uma explicação para a maior semi-vida de IgG no sangue em comparação com outros isotipos. Tem sido demonstrado que a conjugação de algumas drogas com o domínio Fc de IgG aumenta significativamente a sua meia-vida, até o momento cinco drogas no mercado têm a porção Fc fundida com a proteína efetora, a fim de aumentar a sua meia-vida. São eles: Alefacept ,  Rilonacept, Etanercept, Romiplostim  e Abatacept.

Figura 2 - Retrata a entrega de anticorpos da mãe para o filho através da interação de FcRn impedindo a degradação do anticorpo no endossomo. Levando esta ideia para a prática clinica, a meia-vida de anticorpos podem ser ampliadas empregado esta interação FcRn, aumentando sua eficácia. Fonte: Derry C. Roopenian & Shreeram Akilesh (2007).

Receptores Fc gamma (FcγR)

A ativação de receptores FcγR (FcγRI, FcγRIIa e FcγRIIIa) culmina na sinalização de leucócitos, após a ligação de um anticorpo. Da família dos receptores FcγR, terapeuticamente, o receptor FcγRIIIa é o de maior importância, pois este é responsável pelo desencadeamento de ADCC mediada principalmente por Células Naturas Killers, além de possuir um polimorfismo funcional importante.

A variação polimórfica na posição 158 (Valina-Val) no receptor FcγRIIIa, é uma posição de forte ligação com IgG, demostrando uma forte indução de ADCC, enquanto que a variante Fenilalanina (Phe) é uma posição de ligação fraca. Estes dados suscitam estratégias para otimizar anticorpos que pretendem ampliar sua ação com ativação de ADCC, e isso já é uma realidade como no caso do Trastuzumab, Cetuximab e anti-Rho.

O polimorfismo do receptor FcγRIIa (outro receptor de ativação) na posição His131Arg presente em células derivada da mielóide, também tem influenciado o emprego de Rituximab juntamente com o receptor FcγRIIIa.

Fonte: Kaneko and Niwa. Optimizing Therapeutic Antibody Function Progress with Fc Domain Engineering. Biodrugs 2011; 25 (1): 1-11

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O Dr. Valderilio Feijó Azevedo juntamente com o Dr. Ignácio Maglio  abordaram o assunto medicamentos Biológicos e Biossimilares em um congresso na Argentina. 
Atualmente a Argentina ainda esta elaborando uma lei de registro para medicamentos Biossimilares, por isso a grande importância desse debate para que sejam tomadas decisões coerentes, que beneficiem a industria e o paciente. Confira conosco a entrevista fornecida pelo Dr. Valderilio Feijó Azevedo a seguir.

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  Neste espaço os temas "Biossimilares" e "Biológicos" serão abordados de uma forma didática através de Vídeo-aulas e apresentações, com o intuito de contextualizar, educar e informar nossos leitores sobre os temas pertinentes desse blog e do II Fórum Latino Americano de Biossimilares e III Fórum Brasileiro de Biossimilares 2012, que será realizado este ano dias 3 e 4 de Agosto.

   Para inaugurar o espaço "Acervo Educacional" do blog Fórum Biossimilares, apresentamos uma ótima vídeo aula do Prof. Ph D. Gilberto Castañeda (Instituto Politécnico Nacional – México) em parceria com a ClapBio,  denominada "Introducción a los Medicamentos Biotecnológios y Biosimilares".

   



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  A EDUMED BIOTEC, segmento da Hearth Research and Educational Center, disponibiliza no website da EDUMED (organizadora do Fórum Biossimilares), as principais etapas laboratoriais e industriais para a produção de medicamentos biológicos. São abordados conceitos básicos, mas valiosos, proporcionando àqueles que possuem um interesse na área de medicamentos biológicos, uma visão abrangente da linha de produção de um mercado que fatura por ano bilhões de dólares, sobrepujando o mercado de medicamentos tradicionais.

O link abaixo direcionará para à apresentação em Flypaper.