24/may
Pesquisadores alertan para la necesidad de discusiones sistemáticas para que haya mayor seguridad en la prescripción.
En breve, posiblemente algunos biosimilares de medicamentos innovadores frecuentemente prescritos por reumatólogos entrarán en el mercado brasileño, siendo el Sistema Único de Salud (SUS) el principal comprador. Preocupados con el real conocimiento que los médicos poseen sobre el tema, el profesor asistente de reumatología de la Universidad Federal de Paraná (UFPR) Valderilio Feijó Azevedo, y los académicos en medicina Lúcio Ricardo Felippe y Denise Magalhães Machado, entrevistaron reumatólogos (médicos y médicos residentes) durante el 28º Congreso Brasileño de Reumatología, realizado en Porto Alegre del 18 al 22 de septiembre de 2010. En una carta a los editores publicada en la edición de diciembre de 2011 de la Revista Brasileña de Reumatología (Revista brasileira de Reumatologia), 51(6): 667-671, los autores revelan preocupación y destacan que actualmente todavía hay carencia de informaciones sobre el tema.
La pesquisa, según el equipo, consistió en la aplicación de un cuestionario para cerca de 200 médicos. Los profesionales respondieron siete preguntas de múltiple elección sobre "definición y aspectos biotecnológicos de la producción de biosimilares y conducción de ensayos clínicos relacionados a la biocompatibilidad, inmunogenicidad, farmacovigilancia y aspectos regulatorios nacionales". Los reumatólogos tuvieron hasta tres minutos para responder al cuestionario que fue ministrado en los intervalos entre las sesiones académicas del evento. Hubo una tasa de respuesta de 95%, totalizando 189 cuestionarios. Según los autores, de los participantes, 89 eran mujeres y 111 hombres. Además de eso, 18% de los cuestionarios fueron respondidos por residentes.
Al analizar las respuestas, Valderilio y sus colegas observaron que de las 189 respuestas, 114 afirmaron saber lo que son los biosimilares, mientras que 56 dijeron no conocer del asunto y 19 dejaron el tópico en blanco. Con relación al concepto más apropiado de biosimilar, de los 70% que respondieron la pregunta, 34% "optaron por el ítem que definía un biosimilar como un biológico que demuestra bioequivalencia y que posee todos los ensayos pre clínicos y clínicos iguales a los ya realizados con el biofármaco original, e que respecto de su aprobación, ya posee inmunogenicidad bien establecida; 27% respondieron que un biosimilar es un biológico que demuestra bioequivalencia con un biofármaco original y que no necesita de ensayos clínicos para su comercialización; 20% respondieron que el biosimilar es una molécula igual a la molécula de un fármaco original y de menor costo de producción", indican los autores en el texto. Ellos resaltan que apenas 11% respondieron que biosimilares son un intento de copia de biofármacos innovadores que nunca podrán ser iguales a ellos. Ya 8% de los entrevistados dijeron que "un biosimilar es un biológico genérico de un biofármaco ya comercializado".
Según los autores, vale recordar que los fabricantes de biosimilares no tienen acceso a los procesos de fabricación de los biológicos innovadores, porque tales conocimientos son propiedad exclusiva de las empresas innovadoras. “De esta manera, es imposible la replicación precisa de cualquier proteína, al contrario de lo que ocurre con la producción de medicamentos genéricos, cuyas pequeñas moléculas químicas son idénticas a las moléculas de los medicamentos originales, y cuyos requisitos de análisis se basan apenas en su composición química”, afirman en la carta.
Actualmente, según el equipo, ya existen en Brasil medicamentos biosimilares, especialmente insulinas y eritropoyetinas. Sin embargo, la pesquisa demostró que el asunto aún es nuevo para los profesionales, siendo que apenas 1/3 de los entrevistados concordó que esos productos ya existen en el mercado nacional, mientras que la mitad discordó de esa afirmación.
Otra cuestión preocupante es que apenas 4% de los entrevistados que dijeron saber lo que son los biosimilares afirmaron que también conocían la RDC 135. El equipo de la UFPR recuerda que la RDC 135 es la "principal norma reguladora para aprobación y comercialización de productos biológicos", y que está en vigor desde 2005. "Es importante que los médicos prescriptores conozcan por lo menos los principales aspectos de esa resolución, que establece condiciones para el registro de esos productos biológicos y la forma por la cual su comercialización será acompañada en el mercado nacional", consideran los autores en la publicación.
Cuando fueron cuestionados sobre los principales problemas relativos a la aprobación de biosimilares en Brasil, la mayoría (125) optó por los test de bioequivalencia, seguidos por seguridad (118) y bioeficacia (108). Entretanto, los pesquisadores destacan que una pequeña parte – apenas 18 participantes – consideró el nombre del biosimilar un tema pertinente. Valderilio y colegas recuerdan que esa cuestión ha sido objeto de un intenso debate en la comunidad científica internacional, pues la nomenclatura internacional es utilizada apropiadamente para moléculas pequeñas y de fácil caracterización, no obstante, tiene limitaciones con relación a las moléculas más complejas. "Además de eso, diferencias bien establecidas en esa nomenclatura podrán distinguir fácilmente biosimilares de biológicos innovadores, para efectos en la permuta de prescripciones y para el acompañamiento de farmacovigilancia", afirman.
Otro tópico abordado en el cuestionario fue sobre las ventajas de los biosimilares. "Menor precio" fue apuntado por 67% de los entrevistados. Sin embargo, para el grupo de autores, si bien muchos científicos afirmen que de hecho los biosimilares posibilitan una prescripción más barata, "es necesario enfatizar que esa promesa puede caer por tierra caso no haya total transparencia de todos los actores envueltos en el proceso de regulación y aprobación de esas terapias".
El equipo defiende que es fundamental que los médicos estén suficientemente informados respecto de las diferencias entre las moléculas-copias y las moléculas originales e innovadoras, para que puedan tomar decisiones sobre la prescripción de biosimilares. "Toda y cualquier decisión no informada podrá afectar el tratamiento de sus pacientes. Al considerar biosimilares como nuevos medicamentos con estructura diferente de los biofármacos innovadores, nos parece obvio que se puedan esperar resultados terapéuticos y efectos adversos diferentes", recuerdan los autores.
Fonte: clapbio.com.br
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ESTAMOS PREPARADOS PARA PRESCREVER BIOSSIMILARES?
Are we prepared to prescribe biosimilars?
Biofármacos são proteínas recombinantes utilizadas no tratamento de diversas doenças. Os anticorpos monoclonais e as proteínas de fusão atualmente em uso no tratamento de doenças autoimunes são exemplos de biofármacos. Ao contrário das moléculas sintéticas, de estrutura mais simples, baixo peso molecular e obtidas por métodos exclusivamente químicos, os biofármacos são compostos bastante heterogêneos, mais instáveis, com estrutura tridimensional e alto peso molecular (100 a 1.000 vezes maiores do que as moléculas sintéticas), obtidos por complexa metodologia que inclui desde a produção inicial em células de organismos vivos geneticamente modificados (bactérias, fungos ou células de mamíferos) até o processamento por métodos de fermentação e purificação, dentre outros.
É notório que o surgimento dessas moléculas na década de 1980 revolucionou a forma com a qual os médicos tratam seus pacientes, principalmente aqueles que sofrem de doenças para as quais não havia tratamento eficaz ou mesmo terapias disponíveis.
As drogas sintéticas podem ser caracterizadas completamente por sua estrutura atômica, mais do que pelos processos utilizados em sua obtenção, e essas características permitem, em tese, aos fabricantes a produção de cópias bioequivalentes de moléculas sintéticas originais em termos de mecanismos de ação, eficácia, segurança, rota de administração e qualidade, podendo, assim, ser caracterizadas como medicamentos genéricos.
Depois de observadas as bioequivalências, a comercialização dessas substâncias é autorizada, via de regra, com a utilização dos mesmos ensaios clínicos realizados nas moléculas sintéticas originais. Entretanto, diferentemente das drogas inorgânicas, não haveria possibilidade real de cópia idêntica de um biofármaco inovador. Os que se denominam biossimilares são, na verdade, essencialmente, uma tentativa de cópia, porque duas linhas celulares independentes usadas na produção não podem ser consideradas idênticas.
Pequenas distinções entre linhas celulares, em qualquer estágio do processo de manufatura das biomoléculas e mesmo na forma de administração aos pacientes, podem provocar uma grande diferença em termos de efeitos adversos (dois biossimilares podem desencadear diferentes respostas imunogênicas nos seres humanos). Além disso, como consequência dessas diferenças, a substituição entre biológicos (particularmente entre moléculas inovadoras e biossimilares) pode ter consequências clínicas e mesmo gerar problemas de saúde pública.
Isso não significa que os biossimilares sejam inseguros, pois, de maneira geral, estão sujeitos a um processo de aprovação que requer dados adicionais substanciais com relação àqueles exigidos para os genéricos pelas autoridades regulatórias. A própria nomenclatura internacional (International Nonproprietary Name - INN) atualmente utilizada para as moléculas sintéticas, que se baseia em diferenças moleculares bem definidas e facilmente caracterizáveis, não nos parece apropriada para uso destinado à nomenclatura de moléculas obtidas por métodos biotecnológicos, porque os diferentes métodos de análise estrutural disponíveis carecem de sensibilidade quando aplicados para a caracterização de biomoléculas. Seria tempo inclusive para repensar nova nomenclatura específica e independente para as biomoléculas.
A substituição inadvertida de uma molécula inovadora por uma biossimilar é outro problema, considerando essa ambiguidade nos nomes dos biofármacos, principalmente porque há necessidade de um sistema de farmacovigilância confiável e distinto entre esses compostos. Uma valiosa lição relativa à forma como pequenas alterações no processo de manufatura entre biológicos pode levar a graves problemas de saúde foi proporcionada pelas epoietinas. Entre 1998 e 2001, houve um leve aumento no número de casos de aplasia pura de células vermelhas (APCV) seguindo o tratamento subcutâneo com epoietinas, uma complicação muito rara até aquele tempo.
As epoietinas têm sido usadas para tratar anemia associada à insuficiência renal, HIV, câncer e condições pré-cirúrgicas. Os casos descritos pareciam estar ligados ao uso do EPREX® (epoetina alfa; Johnson & Johnson). O aumento dessa incidência coincidiu com a troca do polisorbato 80 da albumina sérica humana na formulação do produto.
Além desses casos, pequenos traços de contaminantes ou impurezas já foram implicados em maior desenvolvimento de anticorpos induzidos por biossimilares de insulinas e hormônios do crescimento. O processo de formulação de um biossimilar é crítico para a estabilidade da molécula proteica e manutenção da sua integridade estrutural (evitando-se, por exemplo, a formação de agregados) e também para a atividade biológica, que vai desde a forma de entrega até o uso final por parte do paciente.
Tanto as companhias fabricantes de biossimilares quanto as que originam moléculas inovadoras deveriam reconhecer clara e publicamente essas diferenças e os possíveis efeitos nocivos advindos delas, além da necessidade de nomenclaturas ou sistemas de prescrição diferentes, unindo esforços para assegurar que em todas as etapas (prescrição, dispensação e administração) a distinção deva ser feita entre as substâncias.
As patentes de muitos biofármacos inovadores estão expirando e isso tem gerado uma oportunidade legítima para que vários fabricantes desenvolvam biossimilares. No Brasil, como já ocorre em outras nações, nos próximos meses surgirá a oportunidade para a entrada de biossimilares do ENBREL® (etanercepte; Pfzer-Wyeth) e, na sequência, do MABTHERA® (rituximabe; Roche), duas conhecidas medicações que fazem parte do arsenal terapêutico da reumatologia e de outras especialidades clínicas. De forma racional, devemos reconhecer que a oportunidade para uso de biossimilares ocorrerá invariavelmente para todos os imunobiológicos cujas patentes entrem em processo de expiração.
O problema relativo à prescrição de biossimilares é complexo e nos chama a atenção! As autoridades regulatórias europeias reconheceram o fato de que havia necessidade de uma legislação específica para aprovação dos biossimilares, e, em 2004, a EMEA (European Medicines Agency) determinou um conjunto específico de regras.
Por meio dessa legislação, até o início do ano passado, mais de 10 biossimilares haviam sido aprovados pela União Europeia. Por outro lado, no maior mercado de biológicos do mundo, os EUA, os biossimilares são reconhecidos como follow-on biologics, e a legislação pertinente à aprovação desses produtos ainda continua em debate, apesar do esforço do senado americano para que haja uma unificação regulatória. Recentemente, a administração de Barack Obama trouxe à tona o debate com sua luta para a aprovação de nova legislação na saúde. No Brasil, a ANVISA adotou a regulamentação técnica de autorização de registro, alterações pós-registro e revalidação de registro de produtos biológicos por meio da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) número 315 de 2005. Preocupada com a diversificação regulatória referente aos imunobiológicos existentes nas diversas nações mundiais, a Organização Mundial de Saúde, em Genebra, está finalizando um novo grupo de guidelines para produtos bioterapêuticos similares. Espera-se que esses documentos preparados por comitês compostos por especialistas em padronização biológica possam circular para agências regulatórias nacionais, fabricantes e outros interessados entre 2010 e 2011.
Mas por que os biossimilares têm atraído o interesse dos agentes financiadores de saúde pública e privada em todo o mundo? Em razão do fato de que eles oferecem uma redução potencial de 30%, em média, nos custos para os sistemas de saúde com relação aos produtos inovadores.
Nós, profissionais de saúde, devemos compreender que, calcada nessa questão econômico-financeira, a fabricação de biossimilares continuará e deverá ocupar boa parte da fatia de mercado das moléculas inovadoras. Esperamos que os governos utilizem claras justificativas científicas para suportar a escolha para a autorização de biossimilares: além da avaliação analítica com relação ao produto de referência, devem ser realizadas duras avaliações no contexto clínico. Parece-nos racional que comparações entre rotas de administração e outros parâmetros de eficácia também devam ser cientificamente avaliados em estudos clínicos.
Finalmente, nosso papel como médicos prescritores assume grande importância porque é nossa a responsabilidade final relativa à permuta entre moléculas inovadoras e biossimilares, além de sermos capazes de comunicar imediatamente a perda de eficácia ou sinais que apontem diferenças de imunogenicidade. A aplicação segura dos biológicos depende de uso informado e apropriado por parte dos profissionais de saúde.
Valderilio Feijó Azevedo
Coordenador do Fórum Nacional de Biossimilares,
Mestre e Doutorando em Ciências da Saúde (UFPR).
